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国际临床试验注册概述

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    [LV.8]以坛为家I

    发表于 2015-4-22 19:07:15 |显示全部楼层
      在医学研究领域,临床试验是推动人类健康事业向前发展的重要手段,临床试验注册的重要性和必要性已日益凸显,也越来越引起人们的重视。现就临床试验注册的有关内容论述如下。

      1 临床试验注册概述

      1.1 临床试验注册的定义 一种新药或干预措施的临床试验注册,指在试验的起始阶段将试验的重要信息在公开的临床试验注册机构进行登记,以便向公众、卫生从业人员、研究者和赞助者提供可靠的信息,使临床试验的设计和实施透明化,并使所有人都可以通过网络免费查询和评价注册的临床试验。临床试验在注册时应逐一列出计划中的、正在进行的和已经完成的各阶段的关键信息。

      1.2 临床试验注册的原因最初是因为未注册和未发表的临床试验不能对循证医学做出贡献,系统综述和meta分析仅仅收录了少部分获得发表的、却可能有偏倚的临床试验。近年来,医学界强烈呼吁临床试验应进行注册并公开其试验结果,避免选择性偏倚和报告偏倚。患者、研究者、赞助者、政府以及出版商等社会各界均赞成临床试验应在国际上注册,以促进循证医学的发展和信息的自由获取,临床试验注册还能使所有试验的结果得到保留。从伦理学角度看,病人参与临床试验,承担了一定的风险,因此,病人有权获悉试验结果,以及他们为人类健康事业的发展和卫生保健决策的制定所做出的贡献。所以,临床试验注册是必须的。通过临床试验注册,人们可以在试验的起始阶段就获得试验的重要信息,而不是来自于滞后发表的文章。人们可以知道谁在做什么研究,方法为何,以避免不必要的重复研究,但不排除鼓励适当的重复验证试验;临床试验注册还有助于促进国际协作,使赞助者将资金用于最有意义的项目;避免发表偏倚,防止由于未报道阴性结果或结果不明确而产生的报告不全,误导研究人员做出有偏倚的系统综述,影响医生进行临床决策。通过注册将试验信息直接面向公众,有助于招募志愿者,容易被公众接受, 提高公众对制药企业的信任度,使公众对疗效的真实性有更多的了解,强调公众参与医药研究的义务。

      1.3 临床试验注册的要求国际医学杂志编辑委员会(International Committee of Medical JournalEditors, ICMJE)、世界卫生组织(World HealthOrganization, WHO)以及国家政府组织都支持临床试验注册。要求临床试验在招募受试者之前应将试验具体措施向公众开放,并以此作为允许试验结果发表的条件。大多数重要医学杂志都要求临床试验进行注册,如《美国医学协会杂志》 (JAMA) 、《新英格兰医学杂志》 (New England Journal ofMedicine)、 《内科学年鉴》 (Annals ofInternalMedicine) 等13个重要世界医学杂志 。2004年9月,ICMJE 成员联合发表述评,明确提出只有当某项试验在征集首位患者之前就进行了注册,才会考虑发表其研究结果。该政策适用于在2005年7月1日及以后开始征募患者的试验。由于许多正在进行中的试验开始时都没有注册,已将这些试验注册的截止时间延长到2005年9月13日以前。当前和今后的目标是推动建立一个全面的、公众可及的临床试验数据库 。因此,确保所有临床试验证据发挥其有效性的唯一途径就是将每一个临床试验在其初始阶段就进行注册 。

      1.4 临床试验注册的内容2004年,由6名具有国际知名度的临床试验专家共同起草、修订和发表了临床试验注册的宣言,即著名的《渥太华宣言》,80多 名国际临床学家、杂志编辑和研究人员共同签署了该项声明。宣言要求任何临床试验的研究方案及随后的试验结果都应当进行注册,并使公众能够获取。国内学者刘建平经授权将《渥太华宣言Ⅰ》译成中文并发表 ,《渥太华宣言Ⅰ》主要介绍人体健康相关干预临床试验方案的信息与结果的国际注册原则,旨在为临床试验注册建立国际认可的标准。《渥太华宣言Ⅱ》旨在规范有关人体医疗干预试验的研究方案信息和结果的国际注册操作原则。涉及要点如下:(1)介绍唯一注册号(Unique ID);(2)最低要求的研究方案条目;(3)注册确认标准;(4)查询平台;(5)试验结果。原文可以在渥太华小组网站上获取。2005年4月WHO协约成员会议上提出了临床试验进行注册时应完成WHO最低要求的资料集,共有20项,分列如下:(1)全球唯一的试验注册号;(2)试验注册日期;(3)次级注册号;(4)资金来源;(5)主办者;(6)协办者;(7)责任联系人;(8)研究联系人;(9)研究的题目;(10)正式的科学题目;(11)伦 理许可;(12)条件;(13)干预措施;(14)关键的纳入、排除标准;(15)研究类型;(16)预计试验启动日期;(17)目标样本量;(18)招募情况;(19)主要结局;(20)关键的次要结局。WHO规定以上20项条目对于临床试验注册是非常必要的,注册时必须详细说明以上信息(详请查阅《渥太华宣言Ⅱ》),即使这样,仍不能满足《渥太华宣言Ⅰ》对试验透明度的要求。《渥太华宣言》还要求临床试验的注册信息必须以英语提交,最好同时也采用主要试验地或地区的主流语言。高质量、无偏倚的试验注册包含以上国际间承认的最少资料集,能够对多次注册进行相互对比和控制以避免重复注册。只有在国际承认或符合标准的注册处进行注册的临床试验才被视为一项试验注册得以完成。

      1.5 临床试验注册的历史与现状1970年正式提出临床试验注册,当时是为了发展美国尼克松总统的“抗癌运动”(the war on cancer)和减少临床试验结果的发表偏倚 。现在看来,它不仅可以为医生和患者提供某种新疗法的信息,还可以为研究者提供系统综述的证据。因在试验结果尚未发表的情况下,研究者就可以获得相关信息,这就大大方便了系统综述的完成。当前,世界范围内广泛存在发表偏倚。发表偏倚歪曲了整个试验的科学信息,甚至使系统综述失去参考价值。更严重的是受试者将面临试验所带来的潜在危险 。医生、研究者、患者、公众以及赞助商都深受发表偏倚的影响,消除或减少发表偏倚可以促进科学进步和卫生事业的发展,也符合伦理学要求。加拿大卫生研究院(Canadian Institutes ofHealth Research, CIHR)主席Alan Bernstein说:“临床试验注册将会实现新兴知识的共享,促进更安全有效疗法的发展。”

      临床试验注册一直受到企业的阻挠。企业赞助者往往具有两面性,他们虽然声称反对发表偏倚,但考虑到企业利益,又每每促进了发表偏倚的产生。加之政府部门缺乏有效措施,公众知之甚少,所以,即使医学杂志一直呼吁临床试验注册,并提出辉煌的目标和响亮的口号,但谈到如何实现,他们也可能同样存在一部分抵触情绪,茫然无措。BMJ曾考虑过要求强制实行临床试验注册,但临床试验注册库种类繁多、秩序紊乱,容易忽略注册,而且他们也不希望因为注册费用阻碍研究者在BMJ上发表论文。BMJ主题专栏曾经报道了医生和药厂之间的纠葛,提出应建立透明的、相互信任的新型关系以保护广大患者的利益 。

    没有明确支持一个专门的注册库,只是建议研究者在WHO注册平台中进行注册。目前已有几百个注册库,如Clinical Trials注册库和Current Controlled Trials注册库,它们运行良好,一项临床试验在2~3 h内就可以完成注册 。尽管临床试验注册目前还存在许多问题,但是在国际各界人士的共同努力下,临床试验注册制度正在不断发展完善当中。例如,“国际临床试验日”的提出就是国际临床试验注册向前迈进的一个重要标志。1747年5月20日,英国苏格兰航海医生詹姆斯林德进行了著名的坏血病(维生素C缺乏症)临床试验,开创了临床试验的先河,这项研究奠定了循证医学的基石。为了纪念这一历史性事件,欧洲临床研究基础网络(European Clinical ResearchInfrastructures Network, ECRIN)联合美国和加拿大,倡议将2005年5月20日定为第一个国际临床试验日,以后每年5月20日被定为国际临床试验日 。WHO在布鲁塞尔举行了第一个国际临床试验日,由ECRIN、欧盟、WHO组成,每年举办此次活动以引起公众重视临床研究的方法和挑战。2006年12月1日,在日本神户,世界卫生组织国际临床试验注册平台(WHO International Clini-cal Trial Registration Platform, WHO ICTRP)邀请了来自8个国家的9个国家级临床试验注册中心参加WHO ICTRP秘书组和WHO ICTRP科学指导委员会(SAG)举行的工作会议,参会组织包括澳大利亚临床试验注册中心(Australian Clinical TrialRegistry, ACTR),中国临床试验注册中心,美国临床试验注册中心、国家癌症研究所(National CancerInstitute, NCI)、医师数据咨询(Physician DataQuery, PDQ)和癌症临床试验注册中心(CancerClinical Trials Registry),德国体细胞基因转录临床试验数据库(Somatic Gene Transfer Clinical TrialDatabase),印度临床试验注册中心,日本临床试验注册中心(UMIN-CTR),英国国际标准随机对照临床试验编号(International Standard RandomizedControlled Trial Number Register, ISRCTN)以及荷兰国家毒理学研究中心(National Center forToxicological Research, NCTR)。
      2 临床试验注册的国际机构
      临床试验注册要求在临床试验开始前就将其有关信息在公共数据库上公布,该公共数据库称临床试验注册库,也叫临床试验注册中心,世界上已有几百个临床试验注册中心。1987年,美国布朗大学建立了一个包括500多个临床试验注册中心的注册系统。在Trials Central TM 上也列出了400多个注册中心,这些中心在注册目的、内容、质量以及是否对公众开放等方面各不相同。目前,国际上比较重要的临床试验注册机构主要有:美国的Clinical Trials注册资料库,英国的国立研究注册库(Britain's National Research Regis-ter, BNRR),澳大利亚临床试验注册中心等;企业性的有英国当前对照试验注册库(CurrentControlled Trials, CCT)及其建立的《国际标准随机对照临床试验编号》注册系统(ISCTRN),葛兰素史克(Glaxo Smith Kline)资助的临床试验注册库(Glaxo Smith Kline Register)等。完全独立的注册机构有Trials Central注册库等。WHO为使国际上临床试验的注册符合伦理学要求并具备科学性,制定了相应的规范和标准,建立了WHO临床试验注册平台(http://www.who.int/ictrp/en/),与以上注册机构不同,它是WHO于2005年8月成立的全球性临床试验注册网,总的目标是通过提高透明度来加强临床试验的可信度。WHO ICTRP不同于“临床试验注册库”,目前尚未提供临床试验注册服务,但可以为临床试验在相应国家和地区注册提供指导。该注册平台功能如下:(1)提供临床试验注册的规范、标准、注册的信息及试验的主要责任人等;(2)链接到符合WHO特定质量标准的注册网站;(3)为辨认和解决重复注册设立协作程序,为国际上每一项临床试验指定全球唯一的临床试验编号;(4)建立世界范围内的注册检索查询平台。WHO ICTRP可以检索所有主要的注册库,可通过临床试验编号或WHO临床试验数据集中的项目进行检索,如:条件和干预措施等。WHO ICTRP能够显示所有与之匹配的条目 [2,16] 。所有国家或地区的注册中心都应将其试验记录提交WHO ICTRP。WHO ICTRP向公众公开全球所有临床试验。2006年后半年,WHO注册平台创办了网络查询平台,使科学家、患者、临床医生和任何对此感兴趣的人都可以在世界各地实现检索注册库中正在进行的或已经完成的临床试验。这是数据库最大限度发挥其效能的重要标准。
      2.1 主要的国际临床试验注册库
      2.1.1 Clinical Trials注册资料库Clinical Trials注册资料库(http://www.clinicaltrials.gov)可提供临床试验的注册服务,因收录了大量临床试验信息和数据,同时也是重要的临床试验资料库。
      2.1.2 英国国立研究注册库英国国立研究注册库(BNRR, http://www.nrr.nhs.uk)可检索正在进行的或新近完成的临床试验,由英国国家卫生服务部出资建立,共有来自英国、苏格兰和威尔士等350个组织对其进行赞助。BNRR会不断增加数据并收录新注册的试验记录,且每3个月对现有试验记录进行一次更新。BNRR可以在线注册当前和新近完成的由英国国立卫生服务部(NationalHealth Service, NHS)支持的项目,列出近50 000项临床试验。该注册库提供免费注册,并提供主要研究者的联系方式以及与研究相关的问题、方法学和关键词。该库可直接检索,而且可以同时得到其他英国数据库中的试验资料,如医学研究委员会临床试验目录(Medical Research Council's Clinical Tri-als Directory)、卫生经济学中心(Centre for HealthEconomics)和NHS评价与传播中心(Centre forReviews and Dissemination)数据库。缺点是尚不完善,且仅限于英国  。
      2.1.3 澳大利亚临床试验注册库2005年5月,澳大利亚政府出资150万美元在悉尼大学的全国卫生与医学研究委员会临床试验研究中心建立澳大利亚临床试验注册库(ACTR, http://www.actr.org.au/)。该中心符合ICMJE和WHO的标准,而且已于2005年6月底开始接收注册。
      2.1.4 英国当前对照试验注册库英国当前对照试验注册库(CCT, http://www.controlled-trials.com)创办于2000年,由当代科学协会出版公司Current Science Group成立,2003年5月正式运行。CCT允许用户免费检索和使用临床随机对照试验的资料,还可以向CCT申请注册的全部费用而享受免费注册服务。会员公司生物医学中心杂志出版社还可提供出版服务。CCT在网上链接了50多家注册库和对照试验的meta分析资料注册库。它能简化试验识别并提供唯一编号以记录所有临床试验所报告的结果,即《国际标准随机对照临床试验编号》注册系统(ISRCTN)。Meta分析注册库的6个赞助商包括加拿大HIV临床试验网(CanadianHIV Trials Network)、先灵健康护理(ScheringHealth Care)、英国医学研究委员会(Medical Re-search Council)、英国癌症研究协作委员会(Coordi-nating Committee for Cancer Research)、英国国家研究注册库(National Research Register)、医学编辑试验补遗(Medical Editor's Trials Amnesty) 。2005年9月,其所有权移交为非盈利性组织,目前它已符合所有ICMJE的注册要求 。统一所有注册库并通过网络建立链接,实现资源共享,以实现同步检索所有注册库是最为理想的手段,英国的CCT的meta分析注册库就是一个范例 。
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